10 Окт Зависимость между временем инстилляции антиглаукомных глазных капель и их эффективностью
Больные глаукомой часто вынуждены использовать широкий круг гипотензивных препаратов различных групп. На рубеже 20-21 в.в. произошел прорыв в медикаментозном лечении глаукомы: появились аналоги простагландинов (АП) –латанопрост и другие препараты данной группы, местные формы ингибиторов карбогидразы, адреномиметики, которые в дополнение а кране использовавшимся β-адреноблокаторам (ББ) и миотикам сформировали антиглаукомный кластер современной офтальмофармакологии. Но, к сожалению, существующий арсенал препаратов пока не смог радикально решить многочисленные проблемы лечения глаукомы, и поиск новых направлений ее лекарственной терапии продолжается. В настоящее время несколько групп антиглаукомных лекарственных средств с качественно новыми механизмами действия находятся на стадии клинических исследований (агонисты рецепторов аденозина, агонисты простаноидных рецепторов, донаторы оксида азота, малые интерферирующие РНК-ингибиторы β2-адренергических рецепторов). В некоторых странах уже разрешены для клинического применения препараты с механизмом действия, основанным на ингибировании регуляторного фермента Rho-киназы, которые снижают офтальмотонус путем прямого действия на трабекулярный отток, однако их эффективность по снижению внутриглазного давления (ВГД) от исходного уровня составляет 25%, что уступает эффективности АПГ. Таким образом, гипотензивное действие ожидаемых в ближайшей перспективе препаратов вряд ли превзойдет эффект уже имеющихся.
Еще одним направлением офтальмофармакологии, призванным повысить эффективность медикаментозного лечения глаукомы, стало создание различных вариантов фиксированных комбинаций (ФК). В настоящее время наиболее востребованными оказались сочетания АПГ и ББ, ББ и ИКА, ББ и АМ. ФК позволяют лучше снижать уровень ВГД и повышать приверженность пациентов лечению (комплаентность). Перспективы данного направления связывают с появлением новых комбинаций и увеличением количества компонентов (до 3 и более). Однако и здесь не приходится ожидать кардинального изменения ситуации, а значит, необходима оптимизация лечения в рамках существующего спектра лекарственных препаратов.
Хронотерапия
Одним из интересных и многообещающих направлений современной фармакотерапии является хронотерапия. Основная идея метода — прицельное назначение препарата в определенное время суток с учетом циркадных ритмов для достижения максимального эффекта. Циркадные ритмы играют важную роль в поддержании гомеостаза в организме человека. Они влияют на различные физиологические системы: от регуляции уровня глюкозы и инсулина в крови до выработки кортизола и мелатонина, изменения температуры тела и работы вегетативной нервной системы . Сейчас хронотерапия активно применяется при лечении различных заболеваний и в частности глаукомы.
Известно, что ВГД, глазное перфузионное давление и глазной кровоток изменяются согласно циркадным ритмам, а глаукома прогрессирует, даже несмотря на, казалось бы, хорошо контролируемые показатели офтальмотонуса. Так, исследования, проведенные у пациентов с глаукомой, которые использовали местно ББ, и пациентов с гипертонической болезнью на фоне лечения пероральными ББ показали, что лечение у обеих групп хуже в ночное время. Все эти данные ставят перед нами вопрос: возможна ли оптимизация медикаментозного лечения глаукомы с учетом временного фактора?
Хронотерапия может осуществляться двумя путями: 1) подбором времени воздействия, исходя из представлений о нормальном ритме функций и изменений, которые наступают в данной группе больных (групповая хронотерапия); 2) подбором времени воздействия на основе изучения ритмов конкретного больного (индивидуальная хронотерапия). Предполагается, что понимание зависимости фармакологического эффекта от временного состояния биосистемы позволяет отказаться от шаблонного назначения лекарственных веществ, повысить результативность лечения при одновременном снижении дозировок и выраженности побочных реакций.
Суточные колебания ВГД
С развитием новых технологий появляются новые данные, касающиеся колебаний уровня ВГД. Суточные колебания уровня ВГД при глаукоме впервые были описаны А. И. Масленниковым в журнале «Вестник офтальмологии» в 1905 г.
У большинства пациентов уровень ВГД в 10:00 имеет наибольшее среднее значение, однако это не является единственным вариантом нормы. Предложены различные классификации типичных суточных кривых, характерных как для здоровых лиц, так и для больных глаукомой. Бывают следующие типы суточных тонометрических кривых:
- Нормальный (падающий утренний — утром выше вечером ниже);
- Обратный (возрастающий вечерний – утром ВГД ниже, вечером выше);
- Дневной – максимальное повышение ВГД 12.00-16.00
- «Двугорбая кривая» — максимальные значения ВГД повторяются дважды в течение суток Максимальные пики в 12.—и в 16.00, минимальные пики в 00 -16.00 ;
- «Плоская кривая» — уровень ВГД в течение суток примерно одинаков;
- «Неустойчивая кривая» понятно из названия.
Разработано несколько устройств для 24-часового контроля уровня ВГД. Первым доступным для обычного клинического использования подобным устройством была сенсорная контактная линза Triggerfish (Sensimed AG, Швейцария). Принцип ее работы основан на регистрации изменений кривизны роговицы на фоне колебаний ВГД.
Благодаря такому способу измерения офтальмотонуса к настоящему времени описан ряд специфических особенностей суточных кривых в зависимости от вида, стадии глаукомы. Использование устройств для круглосуточного мониторирования позволило по-новому взглянуть на некоторые аспекты оценки эффективности проводимого лечения, а именно рассматривать еще одну перспективу фармакотерапии — индивидуализированный подход.
Рядом исследований подтверждается невозможность выявления всех пиков ВГД в дневное время при однократном измерении.
Так, в работе Y. Barkana et al. (2006) почти две трети пациентов имели пиковые значения офтальмотонуса во «внеофисное» время, в т. ч. в ночные часы, причем выявление этих показателей у трети пациентов привело к немедленной смене терапии.
При лечении глаукомы важно учитывать индивидуальный суточный тип ВГД. Под колебаниями уровня ВГД понимают разность между измерениями в течение суток или нескольких дней, недель, месяцев и даже лет.
Суточные колебания офтальмотонуса измеряют в течение определенного дня или 24-часового цикла. Краткосрочными колебаниями называют разницу ВГД в период от нескольких дней до месяцев. Долгосрочные колебания описывают флуктуацию ВГД в течение нескольких месяцев и лет. В ряде исследований подчеркивается роль колебаний офтальмотонуса как независимого фактора риска прогрессирования разных типов глаукомы (глаукомы нормального давления, псевдоэксфолиативной глаукомы и первичной открытоугольной глаукомы).
Важно помнить, что и сами местные гипотензивные лекарственные препараты действуют неодинаково в течение суток. За последние десятилетия 24-часовой мониторинг ВГД позволил исследовать 24-часовую эффективность многих гипотензивных препаратов. Было показано, что АПГ и ФК значительно уменьшают суточные колебания ВГД.
24-часовой контроль уровня ВГД показал разную эффективность препаратов в течение дня. Так, латанопрост снижал офтальмотонус на 30% в 10:00 с дальнейшей тенденцией к снижению гипотензивного эффекта в течение дня до 19%. Аналогичный результат показало использование травопроста. Тимолол поддерживал эффективность снижения ВГД на уровне 25% (утром) с постепенным снижением до 18–15% в вечернее и ночное время. Бримонидин продемонстрировал самое слабое 24-часовое снижение уровня ВГД (14%) и низкий контроль характеристик офтальмотонуса в вечернее и ночное время (от 10% до 6%), при лучшем контроле в утренние часы (19% и 20%). Дорзоламид понижал уровень ВГД на 18% утром, на 14–15% в дневное время и на 21–23% вечером.
С точки зрения хронофармакотерапии наибольший интерес вызывают препараты, назначаемые 1 р./сут, поскольку возникает вопрос о времени их назначения с позиций максимальной эффективности. В случае глаукомы это АПГ и ФК, куда они входят как один из компонентов.
АПГ стали препаратами первого выбора благодаря своей доказанной высокой эффективности в снижении уровня ВГД от 31–33% при однократной ежедневной инстилляции, хорошему профилю безопасности и лучшим показателям комплаентности.
Первым препаратом группы АПГ, который появился в клинической практике в 1995 г., был латанопрост 0,005%, разработанный в Швеции группой ученых. Именно вечерние инстилляции латанопроста в первых опубликованных работах (1995) показали хорошую эффективность снижения уровня ВГД, что и легло в основу инструкций по применению для большинства АПГ. Позже в 6-месячном рандомизированном многоцентровом исследовании с 3 параллельными группами было показано, что вечернее применение латанопроста статистически достоверно превосходит утреннее по среднему суточному снижению ВГД и составляет 31% и 27% соответственно.
Впрочем, последующие исследования, касающиеся этой группы препаратов, носили противоречивый характер. Так, в перекрестном исследовании А. Konstas et al. (2006) сравнивали 24-часовую эффективность латанопроста при утреннем и вечернем применении. Авторы пришли к выводу, что оба режима одинаково эффективно снижают уровень ВГД.
Опираясь на данные этих исследований, можно сделать вывод о том, что возможно для каждого пациента индивидуально выбирать время применения АПГ с учетом циркадных ритмов профиля ВГД.
Основный механизм действия ББ — снижение выработки внутриглазной жидкости. Существуют циркадные ритмы ее выработки с тенденцией к уменьшению в ночное время, что коррелирует с более низким уровнем снижения ВГД при применении этой группы гипотензивных средств в ночное время и более выраженным гипотензивным эффектом в утренние часы. Применяются ББ 2 р./сут, однако при этом они обладают рядом системных побочных эффектов (снижение частоты сердечных сокращений, риск бронхоспазма, увеличение инсулинорезистентности), что ограничивает их использование у определенной группы пациентов и нежелательно в ночное время. С целью увеличить продолжительность действия ББ и использовать их 1 р./сут, улучшая тем самым профиль безопасности, были разработаны гелевые формы тимолола для однократного введения. Пик действия таких форм достигается через 2–3 ч после применения. Исследования показали статистически значимое снижение уровня ВГД при однократном использовании препарата в утренние часы по сравнению с таковым при приеме в вечерние часы.
Были сделаны выводы, что применение гелевой формы утром было так же эффективно, как и применение стандартных капель 2 р./сут.
ИКА (Ингибиторы Карбоангидразы) согласно инструкции применяют 2–3 р./сут. По данным одних работ, они обладают сопоставимой ночной и дневной эффективностью при регулировании офтальмотонуса. По данным других исследований 24-часовой эффективности снижения уровня ВГД, дорзоламид более эффективен в ночное время. Среднее снижение уровня ВГД при использовании ИКА происходит на 16% в дневное время и на 21% в ночное.
Препарат группы АМ бримонидин 0,2% уменьшает свой гипотензивный эффект ночью. Снижение среднего 24-часового уровня ВГД при применении бримонидина (2 р./сут) составляет 14–19%. По данным некоторых исследований, минимальная эффективность приходится на поздний ночной и ранний утренний период, снижение ночной гипотензивной эффективности было сопоставимо с таковым при применении ББ.
Лечение с использованием ФК (Фиксированные комбинации) имеет ряд преимуществ. Они удобны в применении в связи с меньшей кратностью инстилляций и, следовательно, патологическим воздействием на эпителий роговицы и лучшими показателями комплаентности.
В 3-месячном проспективном многоцентровом перекрестном исследовании (n=60) применение ФК биматопрост/тимолол (ФКБимТ), назначаемой в вечерние часы, позволило добиться снижения ВГД на 35,3% от исходного, в то время как использование инстилляций утром — на 33,8% (p=0,005).
В 3-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании А. Hommer et al. (2007) ФКБимТ сравнивали c применением биматопроста и тимолола или с монотерапией биматопростом (n=445). Утреннее применение ФКБимТ так же эффективно снижало уровень ВГД, как и сопутствующее лечение биматопростом вечером и тимололом 2 р./сут.
В 4-месячном исследовании у 32 пациентов определялась эффективность утреннего или вечернего применения ФК травопрост/тимолол (ФКТрТ). Было выявлено, что лучше снижение уровня ВГД происходит при утреннем использовании по сравнению с вечерним — 18,4 и 19,2 мм рт. ст. соответственно.
Заключение
Несмотря на большое количество и объем выполненных исследований, не получен однозначный ответ на вопрос об оптимальном времени инстилляции антиглаукомных капель. С учетом понимания, что уровень ВГД не является постоянным показателем, целью медикаментозной терапии глаукомы является минимизация суточных флуктуаций и стабильное снижение офтальмотонуса в течение 24 ч.
Правильным решением, возможно, может стать индивидуализированный подход к лечению каждого пациента с учетом знания суточного профиля ВГД, возраста, скорости прогрессирования заболевания. Лечение должно выстраиваться так, чтобы целевой уровень ВГД определялся в том числе и на основе информации о 24-часовой эффективности препаратов.
Все это может быть достигнуто путем улучшения фармакотерапии глаукомы с использованием индивидуализированного подхода с применением хронофармакотерапии в ежедневной практике лечения таких пациентов.
По материалам РМЖ «Клиническая Офтальмология» №2, 2020 год. Авторы: Гетманова А.М., Брежнев А.Ю., Газизова И.Р., Куроедов А.В., Онуфрийчук О.Н