03 Мар Роль нейровоспаления в патогенезе глаукомной оптической нейропатии
Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) является одним из самых противоречивых заболеваний глаз. У офтальмологов нет единого мнения об этиологии и патогенезе ПОУГ. Не существует отвечающего всем запросам определения болезни, дебаты о ранней диагностике и лечении ПОУГ не стихают. Ясно одно — глаукома перестала рассматриваться как исключительно глазное заболевание, связанное с нарушением гидродинамики. Поиск причин неумолимого прогрессирования оптической нейропатии увел исследователей далекоот органа зрения. Согласно современным представлениям глаукома — нейродегенеративное заболевание, изучением которого занимаются и неврологи, и офтальмологи.
Благодаря экспериментальным и клиническим исследованиям дегенеративные процессы выявлены не только в сетчатке и зрительном нерве, но и на всем протяжении зрительного пути. Структурные изменения головного мозга при ПОУГ аналогичны таковым при ряде нейродегенеративных заболеваний, например, болезни Альцгеймера (БА) и болезни Паркинсона (БП). По данным Y.H. Yiicel et al., N. Gupta et al., характерные признаки дегенерации центральной нервной системы (ЦНС) могут предшествовать гибели волокон зрительного нерва. Можно ли считать нейродегенерацию при глаукоме процессом нисходящим или он начинается в сетчатке и постепенно продвигается в головной мозг? Вопрос остается открытым.
Наиболее распространенными нейродегенеративными заболеваниями являются БА и БП. В качестве ключевого патогенетического события при БП и БА рассматривается накопление нейротоксичных белковых отложений в различных структурах мозга: α-синуклеина (α-син) при БП, тау-белка (p-tau) и β-амилоида (Aβ) при БА.
Для БА характерна потеря нейронов и синапсов в коре головного мозга, что приводит к когнитивному дефициту, прогрессирующей потере памяти и деменции. Отличительными признаками этого заболевания являются внеклеточные отложения Aβ и внутринейрональные скопления гиперфосфорилированного p-tau. Эти отложения также обнаруживаются в сетчатке и зрительном нерве.
БП представляет собой нейродегенеративное двигательное расстройство с прогрессирующей потерей дофаминергических нейронов. Это сопровождается появлением телец Леви, состоящим из агрегатов α-син. При БП также обнаруживают дегенерацию дофаминергических клеток сетчатки.
Глаукома — нейродегенеративное заболевание зрительного нерва, характеризуется гибелью ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) с потерей зрительных функций.
Что объединяет эти, столь разные на первый взгляд, заболевания? Во-первых, транссинаптический тип нейродегенерации, когда происходит непосредственный переход дегенеративного процесса с больных, измененных клеток на интактные. Во-вторых, гибель определенного типа нейронов с общим механизмом клеточной смерти в результате апоптоза. Все эти заболевания имеют хроническое течение с медленным прогрессированием, приводящим к потере функций. Для них характерно также увеличение заболеваемости с возрастом.
У пациентов с БА глаукома встречается в 5 раз чаще, чем у их сверстников из контрольной группы. G.L. Trick et al. обнаружили у пациентов с БА дефекты полей зрения, идентичные глаукомным изменениям.
Метаанализ 25 исследований, изучавших состояние сетчатки пациентов с БА (887 больных БА, 216 человек с легкими когнитивными нарушениями и 864 здоровых человека из контрольной группы), показал положительную корреляцию между толщиной слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) и выраженностью когнитивных нарушений. Исследователи связывают смерть ГКС с патологией головного мозга при БА. Выраженную диссоциацию структурных и функциональных параметров сетчатки и зрительного нерва у пациентов с БА обнаружила в своем исследовании Л.А. Панюшкина. По мнению автора, увеличение индекса глобальных потерь ГКС является наиболее чувствительным маркером нейродегенеративных изменений на уровне сетчатки у пациентов с БА.
По данным A.C. Gauthier и J. Liu , прослеживается положительная связь между глаукомными изменениями и смешанной деменцией. Из 1168 пожилых пациентов, включенных в исследование, больные ПОУГ были склонны к развитию БА в 3 раза чаще. Пациенты с БП чаще страдали глаукомой, чем обследуемые из контрольной группы.
Развитие нейродегенеративных процессов в настоящее время связывают с нейровоспалением. Многочисленные исследования подтверждают ключевую роль воспаления в прогрессировании большинства дегенеративных процессов нервной ткани. В ответ на воздействие любых патогенных факторов (метаболические, токсические, инфекционные, травматические, в том числе и хронический стресс) возникает воспаление как защитный механизм. Вызываемый иммунный ответ приводит к активации провоспалительных цитокинов, запускающих неконтролируемый процесс гибели нейронов и глии — совокупности вспомогательных клеток в нервной ткани. Таким образом, нейровоспаление — многоуровневый клеточный механизм, обеспечивающий компенсаторную реакцию нервной ткани, но приводящий в последующем к нейродегенерации. В сетчатке за иммунные реакции отвечает нейроглия.
Нейроглия заполняет пространство между нейронами и сосудами, обеспечивает опорную, разграничительную, трофическую, секреторную и защитную функции. Различают макро- и микроглию. Макроглия развивается из элементов нервной ткани и в сетчатке представлена клетками Мюллера и астроцитами. Клетки Мюллера проходят через все слои сетчатки, осуществляя опору и поддерживая ее метаболизм. Астроциты расположены преимущественно во внутренних слоях сетчатки. Они прилегают к телам нейронов и стенкам капилляров, участвуя в создании гематоретинального барьера. Микроглия представляет собой макрофаги, которые развиваются из моноцитов и обладают фагоцитарной активностью. В зрелом активном состоянии эти клетки также способны выделять цитокины и хемокины. В дополнение к иммунным функциям, микроглия играет важную роль в физиологии и выживании нейронов.
По мнению многих авторов, в развитии нейровоспаления клетки микроглии играют ключевую роль. Нейроны секретируют специальные сигнальные пептиды. В нормальных здоровых глазах человека, когда нейронам не угрожает опасность, активность макрофагов подавляется. При нарушении гомеостаза микроглия активируется и обнаруживает готовность защищать ГКС от любых повреждений. Макрофаги приобретают амебовидную форму, становятся подвижными и способными к фагоцитозу. Так, микроглия помогает предотвратить дальнейшие нарушения в сетчатке, очищая ткань от поврежденных или мертвых нервных клеток. Выделяемый при гибели нейронов глутамат также удаляется микроглией. Известно, что глутамат, хранящийся внутри клеток, не вреден, но во внеклеточном пространстве он может проявлять эксайтотоксичность. Защищая нейроны от глутамата, микроглия проявляет свою антиапоптотическую активность. Кроме того, клетки микроглии продуцируют нейротрофические факторы и оказывают антиокислительное действие, вырабатывая антиоксидантные ферменты. Активировавшись, макрофаги выбрасывают в межклеточное пространство белки системы комплемента, цитокины и хемокины для привлечения большего количества иммунных клеток крови в сетчатку. Под влиянием цитокинов микроглия синтезирует матриксные металлопротеиназы. Вследствие такого синтеза происходит усиленный распад коллагеновых волокон решетчатой пластинки и формирование глаукомной оптиконейропатии. Значительное содержание металлопротеиназ при ПОУГ отмечалось многими исследователями. Сохраняя высокий уровень активности, микроглия продолжает выделять воспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли α(TNF-α), интерлейкин (IL) 1β, IL-6, лиганды Fas и активные формы кислорода (АФК). Нервная ткань особенно чувствительна к повреждающему действию АФК, что может быть связано с активным поглощением кислорода, необходимым для производства аденозинтрифосфата (АТФ). Большое количество АТФ необходимо для поддержания внутриклеточного ионного гомеостаза нейронов посредством открытия и закрытия ионных каналов, которые участвуют в распространении потенциала и нейросекреции.
Как известно, процесс старения неразрывно связан со снижением способности клеток реагировать на окислительное повреждение. Следовательно, активные формы кислорода и азота имеют тенденцию накапливаться в стареющих нейронах. Собственная антиоксидантная система, в свою очередь, не может эффективно им противодействовать. Нейротоксический эффект накапливается, нарушается взаимоотношение нервной и сосудистой ткани, что способствует развитию митохондриальной дисфункции, нарушению транспорта ионов. Окислительный стресс, изменение митохондриальной ДНК, увеличение концентрации ионов кальция являются мощными факторами ускорения апоптоза ГКС и развития нейродегенеративного процесса.
Таким образом, микроглия при глаукоме оказывает сначала нейропротекторное, а затем нейротоксическое действие. Активируясь на ранних стадиях, быстро мигрирует к месту повреждения. Макрофаги стабилизируют микро- окружение сетчатки за счет фагоцитоза и секреции противовоспалительных цитокинов, тем самым защищая зрительный нерв и ГКС. Однако на поздней стадии глаукомы сверхактивированная микроглия продуцирует провоспалительные цитокины, комплемент и другие токсические факторы, которые вызывают ускорение апоптоза ГКС и нейродегенерацию.
В иммунорегуляции сетчатки участвуют клетки микро- и макроглии (астроциты и клетки Мюллера). В нормальной сетчатке эти клетки обеспечивают питание и структурную поддержку, участвуют в метаболизме и регулируют гомео- стаз. Они координируют друг с другом, следя за состоянием нейронов с помощью фагоцитоза, секреции воспалительных цитокинов и нейротрофических факторов. Таким образом, микро- и макроглия функционируют содружественно, между ними всегда существует тонкий баланс.
Астроциты, занимающие стратегическое положение между эндотелиальными клетками сосудов и нейронами, реагируют на сигналы опасности, исходящие от нейронов, и на вещества, выделяемые активированной микроглией. При необходимости они увеличиваются в размере и начинают выделять нейрорегуляторные пептиды, например BDNF (brain derived neurotrophic factor) — нейротрофический фактор мозга, который способствует выживанию поврежденных нейронов. В то же время они секретируют фибриллярные белки, восстанавливающие внеклеточный матрикс и формируя глиальный рубец, что блокирует аксональный транспорт, ограничивает возможность восстановления поврежденного аксона. Процесс формирования глиального рубца при экспериментальной глаукоме Н.М. Аничков и соавт. описывают как дегенеративные изменения нервной ткани с заменой нейронов на незрелые астроциты, которые не могут полноценно выполнять свои опорную, трофическую и защитную функции. В глиальном рубце астроциты вырабатывают ингибиторы роста аксонов (хондроитина сульфат, протеогликаны) — это способствует прогрессированию атрофии волокон зрительного нерва.
Клетки Мюллера играют решающую роль в поддержании гомеостаза сетчатки. Они способны выделять глутаминсинтетазу, обеспечивающую защиту ГКС от токсического действия глутамата. Иммуногистохимические исследования сетчатки выявили усиленное выделение мюллеровскими клетками глутаминсинтетазы и NO-синтетазы у животных с адреналин-индуцируемой глаукомой. Также клетки Мюллера способны высвобождать фактор роста нервов. Однако выделяемый глиальным рубцом виментин не способствует возобновлению роста аксонов, а фактически активирует деградацию ткани. Таким образом, преувеличенный реактивный ответ макроглии приводит к деградации внеклеточного матрикса, что способствует прогибу решетчатой пластинки и формированию экскавации.
По данным A. Reichenbach и A. Bringmann, на ранней стадии глаукомы астроциты и клетки Мюллера ограничивают распространение воспаления и прогрессирование глаукомы. Но на поздних стадиях заболевания сверхактивные глиальные клетки образуют глиальные рубцы, которые усугубляют прогрессирование глаукомы. Многие исследователи сходятся во мнении, что активация микро- и макроглии при глаукоме предшествует потере ГКС и является одним из первых этапов повреждения нервной ткани.
При нейродегенеративных заболеваниях ЦНС (например, БА, БП) также описана активация микро- и макроглии и показано участие нейровоспаления как пускового фактора развития заболевания.
Известно огромное число триггерных факторов, запускающих активацию микроглии и воспалительный ответ (ишемия, хронический стресс, высокий уровень внутриглазного давления (ВГД)), а также генетическая предрасположенность конкретного индивидуума к данному воспалительному ответу. Повышение уровня ВГД, которое называли основным патогенетическим механизмом развития ПОУГ, стали относить к числу факторов риска, наряду с возрастными изменениями, наследственностью и сопутствующей соматической патологией. Считается, что хроническое повышениеВГД приводит к накоплению Аβ и p-tau в ГКС, что, в свою очередь, способствует потере нейронов.
При глаукоме отложения Aβ присутствуют во всех слоях сетчатки, включая слой ганглиозных клеток, слой нервных волокон, слой фоторецепторов и внутренний плексиформный слой, где они способствуют фосфорилированию и накоплению p-tau в виде аморфных отложений в ГКС. В эксперименте выявлена прямая корреляция между p-tau, отложениями Aβ и гибелью ГКС. Интересно, что повышенное ВГД увеличивает накопление p-tau и гибель ГКС, а подавление p-tau спасает ГКС. Более того, отложения Aβ инициируют каскад событий, которые активируют астроциты сетчатки и микроглию с секрецией воспалительных цитокинов, включая IL-1β, IL-6 и TNF-α. Вместе с Aβ-генерируемыми АФК они создают токсическое микроокружение, приводящее к гибели ГКС и истончению СНВС. Вследствие накопления Aβ и гибели аксонов зрительного нерва происходит нарушение межсинаптических связей и развитие дегенеративных изменений в проводящих путях всего зрительного анализатора.
Нейровоспаление является одним из ключевых факторов возникновения и прогрессирования глаукомы. Понимание взаимодействия между клетками макро- и микроглии необходимо для разработки новых лекарственных препаратов с целью лечения глаукомы. Особое внимание уделяется попыткам создать контролируемое нейровоспаление. Обсуждается возможность регулировать активность глии, стимулировать выброс нейротрофических факторов и подавлять ее гиперактивность.
Глаз подвергается постоянному воздействию стрессовых факторов (свет, кислород, окружающая среда, физиологическое старение), что со временем неизбежно приводит к перепроизводству АФК. Разработка методов эффективного ингибирования окислительных процессов позволит остановить процесс повреждения нервной ткани при глаукоме и разорвать порочный круг, который приводит к нейродегенерации.
В связи с этим терапия первичной глаукомы антиоксидантами демонстрирует обнадеживающие результаты. Известно, что свободные радикалы вызывают повреждение клетки в результате пероксидации, которая приводит к ингибированию природных антиоксидантных систем. Компенсировать недостаток активности антиоксидантов позволяют их синтетические и полусинтетические аналоги. Большую группу синтетических антиоксидантов составляют 3-оксипиридины, являющиеся структурными аналогами витамина В6. Наиболее известным препаратом этой группы является эмоксипин. Применение его в комплексном лечении больных глаукомой показывает выраженный терапевтический эффект. Препарат ингибирует перекисное окисление липидов и белков биомембран, повышает активность антиоксидантных ферментов, обладает антитоксическим действием. В экстремальных ситуациях, сопровождающихся усилением окисления и гипоксией, оптимизирует биоэнергетические процессы. Препарат тормозит перекисное окисление и свободнорадикальные процессы, увеличивает концентрацию восстановленного глутатиона, стимулирует энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшает энергетический обмен в клетке. При местном применении быстро проникает в глаз, где происходит его депонирование и метаболизм. В тканях глаза концентрация препарата выше, чем в крови. Он снижает проницаемость капилляров, укрепляет сосудистую стенку, стабилизирует мембрану клетки, тормозит агрегацию тромбоцитов, уменьшает свертываемость и вязкость крови, обладает антиагрегационным и антигипоксическим действием.
Таким образом, многие факторы, в том числе активация глиальных клеток, митохондриальная дисфункция, окислительный стресс и дефекты в иммунном ответе, запускают процесс апоптоза ГКС и повреждение зрительного нерва. Активация нейроглии на первых порах играет защитную роль, но в последующем приводит к «цитокиновому шторму», нарушающему гомеостаз сетчатки и имеющему трагические последствия для зрения. Знание нейрохимических механизмов развития нейродегенерации при глаукоме позволяет получать информацию о начале патологического процесса на доклиническом этапе. Умение оценивать уровень активности глиальных клеток сетчатки поможет выявлять специ- фические биомаркеры начинающегося глаукомного процесса. Ранняя диагностика глаукомы создает больше шансов попасть в «терапевтическое окно» и противостоять необратимым последствиям. Углубленное изучение механизмов, лежащих в основе иммунного ответа, могло бы оказать положительное влияние на терапию глаукомы.
Источник информации:
Клиническая офтальмология. Том 22, №2, 2022
Сведения об авторах:
Е. А. Егоров — РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; Москва, Россия.
В. Е. Корелина — ООО АМК; Санкт-Петербург, Россия.
Д. В. Чередниченко — ФГБУН ИМЧ РАН им. Н.П. Бехтеревой; Санкт-Петербург, Россия.
И. Р. Газизова — ФГБУН ИМЧ РАН им. Н.П. Бехтеревой; Санкт-Петербург, Россия.